Способы применения

Внутрь, независимо от времени приема пищи.

Для индивидуального подбора дозы можно применять дозировки 25 и 50 мг.

Общие рекомендации

Содержание калия в сыворотке крови следует определять до назначения эплеренона, в течение первой недели и через 1 мес. после начала терапии или при изменении дозы препарата. В дальнейшем также необходимо периодически контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Инфаркт миокарда

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в сутки через 4 недели с учетом содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Рекомендуемая поддерживающая доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Хроническая сердечная недостаточность II ФК по классификации NYHA

Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и увеличивать ее до 50 мг 1 раз в сутки через 4 недели с учетом содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

Максимальная суточная доза составляет 50 мг. После временного прекращения приема препарата в связи с повышением содержания калия в сыворотке крови до и более 6,0 ммоль/л, терапию препаратом можно возобновить в дозе 25 мг через день, когда содержание калия в сыворотке крови составит <5,0 ммоль/л.

Особые группы патентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. В связи с возрастным снижением функции почек у пациентов пожилого возраста повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при наличии сопутствующих заболеваний, способствующих увеличению концентраций эплеренона в сыворотке крови, в частности при нарушении функции печени от легкой до умеренной степени тяжести. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, а также разделы «Особые указания» и «С осторожностью»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется. Степень гиперкалиемии увеличивается при ухудшении функции почек. Рекомендуется периодически определять содержание калия в сыворотке крови (см. таблицу 1, а также раздел «Особые указания»). Эплеренон не удаляется при гемодиализе. У пациентов с ХСН II ФК по классификации NYHA и нарушениями функции почек средней степени тяжести (КК 30–60 мл/мин) следует начинать терапию с дозы 25 мг через день с последующей коррекцией дозы в зависимости от содержания калия в сыворотке крови (см. таблицу 1).

У пациентов с тяжелой недостаточностью функции почек (КК <30 мл/мин) применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Опыта применения эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного ИМ и КК <50 мл/мин нет. Следует с осторожностью применять препарат Эплеренон у таких пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

У пациентов с КК <50 мл/мин применение эплеренона в дозе выше 25 мг 1 раз в сутки не исследовалось (также см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Учитывая увеличение концентрации эплеренона у таких пациентов, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у пациентов пожилого возраста (см. раздел «Особые указания»). Применение препарата Эплеренон у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на изофермент CYP3A4, например, эритромицина, саквинавира, амиодарона, дилтиазема, верапамила и флуконазола, лечение эплереноном следует проводить в дозе 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Таблица 1. Подбор дозы после начала терапии

Содержание калия в сыворотке крови (ммоль/л)	Действие	Изменение дозы
<5,0	Увеличение дозы	с 25 мг через день до 25 мг 1 раз в сутки
с 25 мг 1 раз в сутки до 50 мг 1 раз в сутки
5,0–5,4	Поддерживающая доза	доза остается прежней
5,5–5,9	Снижение дозы	с 50 мг 1 раз в сутки до 25 мг 1 раз в сутки
с 25 мг 1 раз в сутки до 25 мг через день
с 25 мг через день — временная отмена препарата
≥6,0	Отмена препарата	не применимо

Состав

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: эплеренон — 25 мг, 50 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, натрия лаурилсульфат, тальк, магния стеарат.

Пленочная оболочка: Опадрай желтый (YS‑1‑12524‑А) [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный].

Противопоказания

-        Повышенная чувствительность к эплеренону и/или любому из компонентов препарата;

-        клинически значимая гиперкалиемия;

-        содержание калия в сыворотке крови в начале лечения >5,0 ммоль/л;

-        почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA);

-        печеночная недостаточность тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью);

-        одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона;

-        редкие наследственные заболевания такие, как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;

-        детский возраст до 18 лет (вследствие отсутствия данных клинических исследований).

С осторожностью

-        сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия;

-        применение у пациентов пожилого возраста;

-        нарушения функции почек (КК <50 мл/мин);

-        одновременное применение эплеренона и ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II; мощных индукторов изофермента CYP3A4; препаратов, содержащих литий; циклоспорина или такролимуса; дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Не следует применять тройную комбинацию ингибитора АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II с эплереноном.

Инструкция по применению

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакокинетика

Абсорбция

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток. Максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается примерно через 1,5–2 ч. C_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно — в дозе более 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа₁‑кислым гликопротеином. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 42–90 л. Эплеренон не связывается избирательно с эритроцитами.

Биотрансформация

Биотрансформация эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Выведение

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизменном виде через почки и кишечник. После однократного приема внутрь радиоактивномеченного эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% — через почки. Период полувыведения эплеренона составляет около 3–6 ч, клиренс из плазмы крови — примерно 10 л/ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), мужчин и женщин. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пациентов пожилого возраста C_max и AUC были, соответственно, на 22% и 45% выше, чем у пациентов молодого возраста (18–45 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с пациентами контрольной группы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени выявили увеличение равновесных AUC и C_max на 38% и 24%, соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе — их снижение на 26% и 3%. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина (КК) не обнаружено. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с нарушением функции печени средней степени (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные C_max и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42%, соответственно. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени эплеренон не изучался, поэтому его применение этой группе пациентов противопоказано.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (II–IV ФК по классификации NYHA). Равновесные AUC и C_max у пациентов с сердечной недостаточностью были, соответственно, на 38% и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. Клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью схож с таковыми у здоровых пациентов пожилого возраста.

Фармакодинамика

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных рецепторов с альдостероном — ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

Применение эплеренона у пациентов после инфаркта миокарда (ИМ) с признаками сердечной недостаточности

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 6632 пациентов с острым ИМ, дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса (ФВ) <40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности. В течение 3–14 дней (в среднем 7 дней) после острого ИМ пациентам назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг 1 раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг 1 раз в сутки, если концентрация калия в сыворотке крови оставалась <5,0 ммоль/л. Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (90%), бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), «петлевых» диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) (60%). Первичной конечной точкой в исследовании была общая смертность, а комбинированной конечной точкой — смертность или госпитализация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний.

Общая смертность в группах эплеренона и плацебо составила, соответственно, 14,4% и 16,7%, а комбинированную конечную точку смертности или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний отмечали, соответственно, у 26,7% и 30,0% пациентов.

Таким образом по данным исследования в результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ), 0,75–0,96; р = 0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате сердечно-сосудистых заболеваний. Риск летального исхода или госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний при применении эплеренона был снижен на 13% (относительный риск 0,87; 95% ДИ, 0,79–0,95; р = 0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек — общей смертности и смертности/госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — 2,3% и 3,3%, соответственно. Клиническая эффективность была продемонстрирована, главным образом, при применении эплеренона у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффективность терапии у пациентов в возрасте старше 75 лет не изучалась. Снижение или стабилизацию функционального класса (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) в группе эплеренона отмечали значительно чаще, чем в группе плацебо. Частота гиперкалиемии в группах эплеренона и плацебо составила 3,4% и 2,0% (р<0,001), гипокалиемии — 0,5% и 1,5% (р<0,001), соответственно.

Электрокардиография

В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы у здоровых добровольцев существенного влияния эплеренона на частоту сердечных сокращений, длительность интервалов QRS, PR или QT не выявлено.

Побочные действия

Классификация побочных реакций по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000), в т. ч. отдельные сообщения, частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто — пиелонефрит, инфекции, фарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Нечасто —эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Нечасто — гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — гиперкалиемия, гиперхолестеринемия;

Нечасто — гипертриглицеридемия, дегидратация, гипонатриемия.

Нарушения психики:

Часто — бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головокружение, обморок, головная боль;

Нечасто — гипестезия.

Нарушения со стороны сердца:

Часто — фибрилляция предсердий, левожелудочковая недостаточность;

Нечасто — тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто — выраженное снижение АД;

Нечасто — ортостатическая гипотензия, тромбоз артерий нижних конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто — кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — диарея, тошнота, запор, рвота;

Нечасто — метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто — холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто — кожный зуд, кожная сыпь;

Нечасто — повышенное потоотделение, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног;

Нечасто — мышечно-скелетные боли.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто — нарушение функции почек.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто — астения;

Нечасто — недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто — повышение концентрации мочевины, креатинина;

Нечасто — снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови.

Симптомы

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и/или гиперкалиемия.

Лечение: при развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающую терапию. В случае развитая гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 или 20 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата (листком-вкладышем) помещают в пачку из картона.

Отпуск

Отпускают по рецепту.